מחקרי GWASי(genome wide association) בנוגע למחלת אלצהיימר (AD-Alzheimer's disease) הצליחו לזהות מספר אתרי סיכון משמעותיים, אשר רובם נמצאים באזורים לא מקודדים של הגנום. המחסור באללים סיבתיים ופוליגנטיות משמעותית מהווים מחסום ביכולת לתרגם את הממצאים הללו להבנה של המנגנונים. בתוך זה נכלל זיהוי של וריאנטים סיבתיים וסוגי התאים או הרקמות בהם הם פעילים. הבנה מלאה יותר של סוגי התאים ורשתות השעתוק המעורבים במנגנוני הסיכון הגנטי ל-AD תוביל לתובנות חשובות בנוגע לפתוגנזה.
עוד בעניין דומה
החוקרים בדקו את החשיבות של החפיפה בין וריאנטים משמעותיים בגנום הקשורים לסיכון ל-AD ואתרים של כרומטין פתוח מתוך מאגר מידע שמייצג מגוון של סוגי רקמות. בהמשך החוקרים התמקדו במאקרופאגים ובתאי מיקרוגליה על מנת לחקור את התפקיד של אתרי כרומטין פתוח המכילים מוטיבים לפקטורי שעתוק מסוימים. החוקרים ביצעו Partitioned heritability ע"י שימוש ברגרסיית LDscore על מנת לחקור את התרומה של גורמי שעתוק מסוימים במאקרופאגים ובתאי מיקרוגליה, המכילים אזורי כרומטין פתוח, להורשה של AD.
החוקרים מצאו כי ה-SNPsי(single nucleotide polymorphisms) הקשורים לסיכון ל-AD נמצאים לרוב באזורים של כרומטין פתוח בתאים של מערכת החיסון, בייחוד במונוציטים (ציון zי= 4.43, P מתוקנן= 5.88 × 10− 3). תוצאות דומות נצפו גם במאקרופאגים (ציון zי= 4.10, P מתוקנן< 2.40 × 10− 3) ובתאי מיקרוגליה (ציון zי= 4.34, P מתוקנן= 0.011).
בנוסף, החוקרים מצאו שגם במאקרופאגים וגם בתאי מיקרוגליה, הווריאנטים של סיכון ל-AD הופיעו בעיקר באזורים של כרומטין פתוח שהכיל מוטיבים של קשירת DNA לפקטורי שעתוק ספציפיים, כמו SPI1 ו-MEF2. באתרים רבים שהכילו את המוטיבים הללו, המוטיבים הגנטיים תיווכו נתח משמעותי של הורשת AD, כאשר אתרים שהכילו SPI1 היוו את רוב הווריאנטים התורשתיים (העשרת מיקרוגליה= 16.28, P מתוקנן= 0.0044).
החוקרים הסיקו כי אללים הקשורים לסיכון ל-AD נמצאים באופן מסוים בתאי מערכת החיסון, כולל בתאי מיקרוגליה, ומרוכזים ברשתות שעתוק מסוימות. בשילוב עם תוצאות ראשוניות של קשרים גנטיים, נראה כי רשתות השעתוק של SPI1 ושל MEF2 הן מרכזיות במנגנוני הסיכון ל-AD.
חקר נוסף של גורמי שעתוק המכוונים למרכיבים רגולטורים של SNP המקושרים לסיכון ל-AD עשוי לספק תובנות חשובות להבנת התהליך המולקולרי המושפע ע"י סיכון פוליגני ל-AD. באופן רחב יותר, הממצאים של המחקר מספקים תמיכה במודל של סיכון פוליגני למחלה שנובע מווריאנטים הממוקמים ברשתות שעתוק מסוימות.
מקור:
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
